万能神药减肥抗癌抗衰老？二甲双胍

撰稿人：

沛川—加州生物公司抗衰老研究科学家

李泽慧—加州生物公司癌症研究科学家，普科工作室“生物医药-前沿科技版”版主。

最近，这个药又双叒叕火了一把，而且它已经火了有一百多年了。各大标题吸引人们争相购买这个集抗癌、抗衰老、减肥、降血糖等作用为一体的“神药”-二甲双胍。

近期的热度来自于下图这篇发表在Aging cell 杂志（影响因子7.6）上的文章（！注意，并非某些文章所说的发表在Nature上）。其主要发现就是在9位受试者身上发现使用二甲双胍可以使表观遗传学年龄减少2.5岁。对这篇文章的具体分析和辟谣请自行搜索知乎文章《逆转生理年龄，二甲双胍等三个药物让你年轻2.5岁？辟谣！这可能是一份夺命套餐》。此处不做赘述。

图1 9月发表在Aging cell上的关于二甲双胍与衰老的研究

小编也收到不少好友（均为健康人士）询问到底要不要吃二甲双胍来减肥外加延年益寿，猛抬头发现“神药”在国内真的火到不要不要的了。不只是真正需要它的病人（糖尿病人）在吃，就连医院里的各种爱美女医生也在用它减肥、抗衰老。

“万能神药”到底是如何走上神坛的？到底有没有神奇作用？难道就没有毒性吗？今天我们就从源头说起，解开它的神仙面纱。

二甲双胍是“世界卫生组织基本药物标准清单”推荐的两种口服类降血糖药物之一【1】，标准剂量为含有500毫克药物（盐酸盐形式）的片剂。在美国列居前300名的处方药之中，二甲双胍排名第4位；，由医生开具提供的二甲双胍处方药超过8千万份【2】。

图2 二甲双胍结构式。英文命名为：3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine。“二甲”指的是两个甲基（methyl，化学结构式为-CH3），“双胍”意为两个胍分子（guanidine）基团。二甲双胍历史年鉴

1652年，Culpeper在发表的《草药大全》中提到采用山羊豆治疗糖尿病；

19，Tanret从山羊豆中分离获得山羊豆碱；

19，Watanabe发现胍可以降低动物的血糖水平；

19，Werner和Bell合成二甲双胍；

1957年，法国医生Jean Sterne（杨斯特恩）发表了具有重大意义的二甲双胍降血糖临床试验结果，并起名为“Glucophage”，意为“吃糖者”;

1958年英国将其纳入《英国国家处方药药典》;

1972年，二甲双胍在加拿大获得批准，进入医药市场;

1994年，二甲双胍获得美国FDA批准，并于1995年进入美国市场;

1998年，英国的“前瞻性糖尿病研究”发表研究成果（PMID: 9742977），发现采用二甲双胍，可以改善代谢并且减少心血管疾病风险;

2002年，美国的“糖尿病预防项目”发表研究成果（PMID: 11832527），发现采用二甲双胍，可以延缓“糖尿病前期”发展成为2型糖尿病。

二甲双胍究竟是干什么的

一句话，确切的、已知的二甲双胍是用来控制2型糖尿病患者血糖水平的。

为什么是2型而不是1型？1型糖尿病 – （由于自身免疫，造成可以产生分泌胰岛素的胰岛内分泌细胞被破坏，发病多在青少年时期）；2型糖尿病后期 – （在经过长期高血糖和高血脂的挑战后，此时胰岛内分泌细胞已经疲于应对，无法有效调控代谢，发病多在中老年期）。和1型糖尿病不同，2型糖尿病的病理发展有一个漫长的过程，通过采用合理的生活方式，最终完全可以延缓并且降低发病率，这种情况非常需要辅以药物进行有效的管控。由此，真正具有良好效果且毒副作用低的口服类药物无疑具有很好的可操作性。

二甲双胍抗癌？

在美国国家癌症研究院的网站上我们可以找到14项有关二甲双胍治疗肿瘤的临床实验（https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/intervention/metformin-hydrochloride）。这些研究包括二甲双胍单独或者联合其它化疗药物用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌及其它实体瘤。大部分实验均处于临床一期研究阶段，即测试安全性的阶段，所以试验皆处于正在进行阶段。也就是说对于“神药”的抗癌效果，我们虽然在很多文章中都读到过，但都是体外或者小鼠研究，而在人身上到底有没有效果还未可知。

二甲双胍抗衰老？

一句话，这个答案也是未知的。除了文章开头我们所说的那个9个人的研究以外，如果你google一下关于二甲双胍抗衰老的研究，会出现很多研究类的文章。而在美国国立卫生院（NIH）的官网上，小编只找到一项关于二甲双胍和寿命的临床研究（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02432287 ），而且只是针对16位受试者的一个为期14周的研究。衰老是一个漫长的过程，我们如何从14周的测试中提炼出有用的信息呢？更加讽刺的是，这项研究的主要结果中并没有提到任何和衰老有关的指标，而只是检测了肌肉和脂肪中RNA转录组物的变化。

另外一项最着名的关于二甲双胍的研究就是TAME（Targeting Aging with Metformin Trial），翻译过来就是二甲双胍抗衰老临床研究。此研究由AFAR（美国衰老研究联盟组织）发起，旨在较长时间内研究二甲双胍对于衰老的作用。根据该研究官网显示，其目标为募集$5500万美元开始试验，目前已收到$3500万美元捐款（/research/TAME/）。我们还是祈祷些研究早点开始，告诉我们到底有没有抗衰老神药吧。到时期望人人都能健康活到120岁。

二甲双胍减肥？

二甲双胍并不是FDA官方批准的减肥药。虽然现在有很多研究发现服用二甲双胍和控制体重之间存在某种关联，但其确切机制并不清楚。有研究认为，其减重作用只不过是减轻了人的胃口而已。发表的一项关于该药物使用与减重之间关系的研究表明，使用该药物一年以后不过减少了6磅左右，还要结合健康饮食和良好的生活习惯（PMC3308305）。小编相信，用一年的时间来专心减肥，控制饮食外加积极锻炼，能够减掉的不仅仅是6磅，而且可以获得更强健的身体。

我们经常看到新闻报道，诸如某某着名实验室“解决了癌症发生和/或治疗的重大课题”，“填补某项研究领域的空白”，等等。果真如此，癌症病人幸甚，病患家属幸甚，医护人员幸甚。可惜的是，如果能够仔细看一下相关研究，特别是需要可以看到并且真正读懂原始资料的“专家”来帮助解读，那么我们经常难免失望（正如文章开头我们提到的论文研究）。很多研究多半还处于基础阶段，很多采用动物模型的癌症研究并不提供任何有关药物剂量浓度的线索。有的动物体内研究采用的药物剂量高得离谱，假如让我不怀好意地猜测一下，多半是他们没有看到很好的药物动力/效应学结果，只能采用一个足以“毒死”癌细胞而对正常细胞影响不甚明显的浓度。至于这个浓度是否的确和文章中描述的靶点蛋白有关，则不得而知。我从前的一位同事在韩国做教授，对于癌症的动物模型评论更为苛刻；他曾经说过，有人说一些药物疗法“治愈癌症”，不过实际上，这只是治好了小鼠的“癌症”，而且它们还是来自移植到这些动物身上的异源癌细胞发展出来的肿瘤。

当然，有人可能会觉得，癌症病人和七八十岁的老人已经等不到所有临床试验结束再来服用“神药”了。与其坐等，还不如以身试药，毕竟已知的服用二甲双胍的不良反应并不严重，主要包括虚弱、腹泻、上呼吸道感染、恶心、眩晕等症状。对于健康成年人来讲，是否需要服用其来抗衰老，是否吃到了合适的剂量，都还是未知数。那么你是愿意做一个“神药”的小白鼠还是继续先当吃瓜群众呢？

审稿及推荐：三叶虫，药学博士，美国生物科技公司科学家，普科工作室主编。

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参考文献：

【1】世界卫生组织于发表的第21版《世界卫生组织基本药物标准清单》https://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/

【2】美国的排名前10位的处方药（根据数据进行的预测）/DrugStats/Top300Drugs.aspx

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