作者：陈琪 刘巍 房芳 首都医科大学附属北京安贞医院
既往研究表明，钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂可减缓有心血管高危因素的2型糖尿病患者慢性肾脏疾病（CKD）的进展，但是这类获益是否适用于伴或不伴有2型糖尿病的CKD患者（尤其是终末期肾病患者，既往研究少有纳入），此前仍不清楚。ESC 会Hot Line会场公布了DAPA-CKD最新结果，该研究旨在评估达格列净相比于安慰剂治疗，对CKD患者（伴或不伴T2DM均可）肾脏和心血管事件风险的影响。
研究概述
DAPA-CKD是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病2-4期白蛋白尿升高患者，并排除了其他肾脏疾病（多囊肾、狼疮肾炎、ANCA血管炎）和1型糖尿病。
入组患者均接受了最大耐受剂量的肾素-血管紧张素抑制剂的治疗。在1:1随机化后，采用达格列净10mg qd作为干预措施，并进行45个月的长期随访。
该研究以肾功能恶化，即估计的肾小球滤过率（eGFR）持续降低≥50％、进展为终末期肾病（ESKD）、因肾或心血管疾病死亡作为主要联合终点；同时，也观察了因心衰的住院率、心源性死亡和全因死亡率等相关指标。额外的探索性终点包括eGFR、UACR以及与健康相关的生活质量等指标。
研究方法
该研究纳入符合纳排标准的CKD患者4300余人，其中实验室检查需满足肾功能eGFR 25~75 mL/min/1.73m²，UACR在200~5000 mg/g范围内。
研究实施流程如下图所示，采用与安慰剂组1:1匹配进行分组，随机化平衡了肾功能指标的基线差异和入组患者是否合并2型糖尿病的情况。
终点事件与结果的定义：
1. 主要复合终点
▶ 肾功能恶化，eGFR较基线下降≥50%（由28天血清肌酐证实）；
▶ 终末期肾病（eGFR 15 mL/min/1.73m²），需要长期透析或肾移植；
▶ 肾病或心血管病因的死亡。
2. 次要终点
▶ 复合的肾脏终点：肾功能恶化、终末期肾病和肾性死亡；
▶ 首次发生的心血管死亡或因心衰住院；
▶ 全因死亡。
研究结果
♕ 有效性结果
本研究共纳入来自全球21个国家386个中心的4304名成年患者，全部受试者符合入组要求，并接受了最大耐受剂量的肾素-血管紧张素抑制剂治疗。受试者平均年龄61.8岁，其中66.9%为男性、2906人（67.5%）合并2型糖尿病。
本研究中位随访时间2.4年，其中达格列净组主要终点事件发生197例，安慰剂组312例，HR 0.61（95%CI: 0.51-0.72），p＜0.001。无论患者是否合并2型糖尿病，达格列净均可降低主要终点事件的发生。
此外，相比于安慰剂组，达格列净组三类次要终点事件发生率更低，其中肾脏复合终点有明显改善，HR 0.56（95%CI: 0.45–0.68），p 0.0001；降低了因心衰住院和心血管死亡的几率，HR 0.71（95% CI: 0.55–0.92），p=0.0089；降低了全因死亡率，HR 0.69（95% CI 0.53–0.88），p=0.0035。
♕ 安全性结果
达格列净安全性和耐受性符合预期。对照组中，部分患者因不良事件（5.7%）或经历严重不良事件（33.9%）而停药，这一比例在达格列净组类似，分别为5.5%和29.5%。达格列净组未上报酮症酸中毒事件，而安慰剂组出现了2例。未合并2型糖尿病的患者中未发现酮症酸中毒和严重低血糖事件。
研究结论：
▶ CKD患者发生不良肾脏和心血管事件的风险更高；
▶ DAPA-CKD研究证明，达格列净不仅针对2型糖尿病患者，CKD患者也可从中获益，不论是否合并T2DM；
▶ 达格列净延后了透析的时间窗，降低了死亡率。
专家点评
降糖药物SGLT2抑制剂从问世以来，其心血管方面的保护作用受到广泛关注。除了对心衰患者的治疗作用外，CANVAS研究也验证了SGLT2在糖尿病合并慢性肾脏疾病患者中的作用。
在DAPA-CKD试验中，与安慰剂相比，在中位数2.4年后，使用SGLT2抑制剂达格列净治疗使CKD的恶化比率较安慰剂平均减少39％，NNT=19。除此之外，在不伴有糖尿病和有糖尿病的患者中，其获益水平相似，在没有糖尿病的患者中，主要终点指标的统计学意义降低了50％。
来自荷兰格罗宁根大学医学中心的研究者Heerspink教授也介绍：“我们发现达格列净延缓了透析的开始，并减少了死亡人数……DAPA-CKD试验表明，达格列净可作为潜在的慢性肾脏病患者新疗法。”
宾夕法尼亚州费城爱因斯坦医学中心的肾脏病专家和心肾综合征专家Janjan Rangaswami博士评论说，这一发现引出了“慢性肾脏病管理的全新时代”。她也指出：研究结果表明，达格列净是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）问世后二十年来首个“改变游戏规则”的CKD药物。
DAPA-CKD研究结果与其他几项研究结果一致，这些研究均证明几种不同的SGLT2抑制剂对肾脏的保护作用，因此该单项研究的结果也令人信服地确立了达格列净适用于治疗CKD患者，是CKD患者期待已久的治疗新选择。
专题报道
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